Iperico (Hypericum perforatum L.) Uso terapeutico

Iperico

(Hypericum perforatum L.) fam. Hipericacae 

Il genere Hypericum contiene, secondo il conteggio più recente, 469 specie che sono state classificate in 36 sezioni tassonomiche. L'Hypericum perforatum L. (l'erba di S. Giovanni) è il taxon più minuziosamente studiato del genere Hypericum. É ben nota per i suoi usi storici e contemporanei come pianta medicinale, in particolar modo per il trattamento delle depressioni deboli o moderate.

Il termine perforatum gli deriva dalla presenza sulle sue foglie verdi chiaro di numerose punteggiature dovute a numerose ghiandole secretrici traslucide. I fiori con cinque petali di colore giallo presentano numerosi stami.

Le ghiandole che contengono gli essudati appaiono come linee o dotti e sono di due tipi: traslucidi (di colore giallo pallido all'ambra) e scuri (rossi fino al nero), si ritrovano variamente sugli stemi, le foglie, i sepali, i petali e il connettivo delle antere.. Studi anatomici e istochimici del H. perforatum hanno mostrato che le ghiandole traslucide si trovano di solito in cavità sotto l'epidermide, fiancheggiate da due strati di cellule secretorie appiattite, a parete sottile. Le ghiandole scure sono invece degli ammassi di cellule specializzate che contengono cera

e i pigmenti naftodiantronici ipericina (qui a lato) e pseudoipericina.  
La frazione isoprenoide dell'iperforina è prodotta attraverso la stessa via biosintetica che porta ai monoterpeni, che sono comunemente i maggiori costituenti degli oli essenziali dell'Hypericum (come a- e il b-pinene, limonene). Alcune osservazioni suggeriscono che  i componenti dell'olio essenziale e l'iperforina (come pure i suoi derivati) sono biosintetizzati nei cloroplasti presenti nelle cellule sottili che circondano le ghiandole traslucide e poi secreti nelle cavità.

I canali secretori nei tessuti fiorali e tissutali nel H. perforatum sono di tre tipi. I canali del tipo A che di solito hanno un diametro stretto (sebbene questo può essere variabile nel pistillo e nel tessuto radicale) e sono delimitati da quattro o più cellule poligonali. I canali di tipo B e C sono strutturalmente simili alle ghiandole traslucide, ma hanno differenti pattern ontogenetici. Piovan et al. hanno identificato l'iperforina nei tessuti del sepalo che contengono i canali di tipo B in H. elodes.

I costituenti volatile dell'olio essenziale che sono stati più frequentemente riportati dall'Hypericum includono gli idrocarburi alifatici n-nonano e n-undecano; i monoterpeni a- e b-pinene; e il sesquiterpene b-cariofillene e l'ossido di cariofillene.

Le variazioni nel contenuto dell'olio (0,04 -1,93%) dipendono dal luogo di provenienza. I costituenti terpenoidi, in modo particolare i sesquiterpeni, sono descritti come costituenti principali nell'olio delle piante raccolte dalle regioni montuose, mentre le cere a lunga catena e i grassi vengono osservati come dominanti nelle piante provenienti dalle pianure. Precedenti studi con altre specie hanno mostrato simili risultati

Costituenti principali Della droga

Le diverse specie di Iperico contengono molti costituenti bioattivi, tra i quali proantocianine, flavonoidi, in percentuale maggiore nelle foglie che nei fiori, (il pigmento giallo viperina, iperoside, rutina, quercitrina, isoquercitrina e quercetina), biflavonoidi, xantoni, fenilpropani e naftodiantronici, che sono degli antrachinoni con la struttura di base dell'antracene (ipericina il pigmento rosso presente nelle ghiandole scure dei petali e la pseudoipericina) che sono caratterizzati dalla loro relativa idrofilicità, come pure l'acilfloroglucinolo (iperforina, adiperforina) e i componenti dell'olio essenziale che sono più idrofobici in natura. poi contiene Vitamina C, carotene, acido caffeico, colina, saponina e pectina.

Il contenuto di derivati naftodiantronici è dello 0,05-0,15%, quello dei flavonoidi varia da 2 al 5%, mentre quello dei derivati floroglucinolici può raggiungere il 4,5%.

L'iperforina è molto instabile in quanto è facilmente ossidabile. All'interno della pianta è, comunque, protetta dagli antiossidanti naturali, flavonoidi. Inoltre si è osservato che i costituenti dell'oleolita si degradano al calore e alla luce. Si è dimostrato ancora che quando l'oleolito è conservato all'oscurità a -20°C, il contenuto di iperforina decresce più del 60% e l'adiperforina non è più rilevabile dopo un anno[2].

La natura lipofilica dell'iperforina permette a questa molecola di attraversare la membrana plasmatica delle cellule.

L'uso dell'iperforina come nuovo agente terapeutico è limitato dalla sua scarsa solubilità e, soprattutto, dalla sua instabilità, principalmente a causa della sua senbilità all'ossidazione che al calore.

L'olio essenziale

L'olio essenziale di Iperico che si ottiene per distillazione in corrente di vapore dagli steli e dai fiori ha come costituente principale il 2-metilottano. Contiene diversi monoterpeni (pinene, limonene, terpineolo, geraniolo) e sesquiterpeni (cadinene, cariofillene). Quest'olio è in parte etereo e in parte fisso per la presenza di tristearina e tripalmitina.

Solo recentemente si sono potuti avere a disposizione grandi quantità di olio essenziale. Sebbene, la prova dell'assorbimento di alcuni componenti dell'olio essenziale attraverso la pelle esista, i dati clinici dell'efficacia dell'olio essenziale di Hypericum applicato topicamente nella sua forma pura o diffuso attraverso un mezzo oleoso ancora mancano.

Il contenuto dell'olio essenziale in piante di H. perforatum sane è più alto durante il periodo della piena fioritura rispetto alla prefioritura o al periodo della fruttificazione (rispettivamente dello 0,35% contro lo 0.12 e 0.18 %). Le ricerche hanno dimostrato che l'efficienza dell'estrazione dell'olio essenziale aumenta con distillazione di CO₂ liquida o supercritica (ottenuto 1,00% w/w) ed è molto superiore rispetto a quella ottenuto con la distillazione a corrente di vapore (0,06%, w/w). L'iperforina e i suoi derivati si ritrovano  utilizzando la distillazione liquida o supercritica di CO₂ ma non si ritrovano quando la metodica di estrazione fa uso della 
distillazione a corrente di vapore.
L'esame di 11 estratti di foglie e fiori di  H. perforatum che crescono in una singola popolazione in Lituania indica che il b-cariofillene e l'ossido di cariofillene dominano nelle foglie, mentre il spatulenolo (un sesquiterpenolo), il tetradecanolo e il viridiflorolo sono i costituenti dominanti dei fiori[3]. Uno studio simile condotto su piante che crescono nel Iran nordorientale ha rivelato che l'a- e b-pinene e l'a- e b-selinene sono i principali costituenti volatili delle foglie e dei fiori, mentre il germacrene D era predominante nell'olio estratto dai gambi e dalle radici.

Un recente studio ha rivelato che piante di H. Perforatum sane producono maggiori quantità di olio essenziale (0.75%) rispetto a piante infettate con un fitoplasma gruppo ribosomiale 16SrVII  conosciuto come Ash Yellow (0.11%) e che una percentuale più alta di sesquiterpeni a monoterpeni e alifatici nelle piante infettate. É stato osservato un maggiore accumulo di iperforina dopo lo scatenamento di piantine di H. perforatum con il fungo patogeno Colletotrichum gloeosporioides. Come l'infezione batterica (ad es. con Agrobacterium tumefaciens) o fungina possa alterare l'olio essenziale (o altri costituenti lipofilico, è una promettente area di indagine futura.

Oleolito

L'olio di Iperico o oleolito di Iperico (oleum hyperici) si prepara lasciando macerare i fiori freschi in olio di oliva o in olio di girasole (rapporto 25:100) esponendo la miscela alla luce solare per due o tre settimane (20 giorni circa) agitandolo di tanto in tanto. Dopo questo tempo di esposizione l'olio assume una colorazione rossa. La colorazione rossa è data non solo dall'ipericina, ma anche dagli altri derivati naftodiantornici. Sebbene sembri, secondo alcuni studi, che i naftodiantroni (in particolar modo l'ipericina e la pseudoipericina) non si ritrovano nell'olio[4].

La composizione dell'olio non è ben nota.

 L'uso dell'oleolito di iperico ha una lunga storia nell'uso tradizionale europeo per il trattamento delle scottature e bruciature, di ferite e delle ulcere ed in parte anche per la sua azione antibatterica. Il derivato lipofilico floroglucinolico, iperforina,

è considerato essere uno dei principali costituenti bioattivi (ad es. antibatterico e antidepressivo) dell'Iperico, insieme ad un composto correlato, l'adiperforina, si ritrovano nell'olio[5].

Questa preparazione è stata usata anche dai chirurghi per pulire le ferite ed è divenuta ufficiale nella prima "London Pharmacopeia". Non sono stati fatti degli studi random sugli effetti dell'oleolito in dermatologia ma si è osservato tramite uno studio effettuato su 21 pazienti affetti da dermatite atopica lieve e moderata, è stata dimostrata la supeiorità di una crema contente un estratto di iperico standardizzato (iperforina 1,5%) rispetto ad una crema contenente il solo placebo[6].

Proprietà

L'oleolito di Iperico viene usato per trattare l'ansia, la depressione, le contusioni, le lievi ferite, le scottature e i dolori reumatici.

Il Mattioli nei I discorsi (1555) gli attribuisce proprietà diuretiche, antimalariche e lo raccomanda come emmenagogo e per la cura delle ustioni. Nella tradizione popolare veniva usato per scacciare i demoni e per difendersi dai malefici. Sin dal XVI secolo si sa che la tintura o l'olio o il balsamo di iperico e anche l'empiastro si rivelano utili nella terapia delle ferite, delle ustioni della pelle e nelle ulcere.

Diversi studi hanno dimostrato che l'olio infuso presenta proprietà antiinfiammatorie ed accelera la velocità di guarigione della ferita attraverso la stimolazione della produzione del tessuto epiteliale (proprietà riepitalizzante) quando applicato in vivo ed esibisce effetti gastroprotettivi quando preso oralmente.

Antibatterico

Le proprietà antimicrobiche e antiossidanti degli oli essenziali sono ben documentate. I composti lipofilici, che includono i derivati terpenoidi, si sono dimostrate capaci di distruggere le membrane cellulari dei batteri e dei funghi, e poi di inibire la respirazione cellulare e il trasporto ionico.

L'iperforina è il principio attivo ad azione antibiotica.

Anticoagulante

Antivirale

Il naftodiantrone ipericina, è probabilmente il responsabile principale per l'attività antivirale dell' Hypericum perforatum, e parzialmente responsabile dell'azione antidepressiva (non è chiaro ancora se con meccanismo IMAO o SSRI o altro).

Antidepressiva e ansiolitico

L'iperico viene usato per combattere stati depressivi, anche post-partum o legati alla menopausa e i disturbi dell'umore. L'effetto antidepressivo dell'iperico sembrava fosse dovuto all'inibizione delle MAO. Inizialmente si pensava che l'ipericina fosse il principale responsabile di questa attività. Studi più recenti non hanno confermato questa ipotesi; infatti, se è pur vero che l'ipericina è un inibitore delle MAO, la sua scarsa potenza non giustifica l'efficacia clinica dell'iperico a dosi terapeutiche. Ricerche più rigorose hanno evidenziato la capacità dei derivati floroglucinolici, in particolare dell'ipeforina, di inibire la ricaptazione di numerosi neurotrasmettitori a livello centrale, quali serotonina, noradrenalina, dopamina, glutammato e GABA. L'iperforina è l'unico antidepressivo in grado di inibire la ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina con la stessa potenza.

Questo ampio profilo di inibizione suggerisce che l'iperforina non agisce su specifici trasportatori associati alla ricaptazione dei singoli neurotrasmettitori, ma con un meccanismo più generale di trasporto delle molecole. Infatti, Gli estratti d'Iperico esercitano l'inibizione del reuptake  in modo non competitivo attraverso l'aumento delle concentrazioni intracellulari di Na⁺. A livello recettoriali, si osserva una variazione nella sintesi dei recettori 5-HT₁ e 5-HT₂ e dei recettori b₁ adrenergici.

Si ritiene che la variazione dell'espressione dei recettori sia responsabile dell'effetto antidepressivo dell'iperico.

L'iperforina è il principale inibitore del reuptake (inibisce il reuptake della serotonina, norepinefrina e dopamina tra gli 80 e i 200 nmol/l).

Si pensa che l'iperforina possa agire come punto comune nel meccanismo d'azione di differenti proteine di trasporto coinvolte nel reuptake di questi neurotrasmettitori. Infatti, l'iperforina riduce il gradiente di sodio usato da questi trasportatori come forza trainante.  Come il monensin, il modo d'azione dell'iperforina sembra essere associato con un'elevata concentrazione di sodio [NA⁺]. Oltre a questa attivazione della conducibilità intracellulare del sodio che coinvolge i canali ionici, l'iperforina stimola anche il rilascio di glutammato, aspartato e GABA dai sinaptosomi corticali di ratto come conseguenza di una incremento nei livelli di [Ca²⁺].

I risultati di diversi studi suggeriscono che l'iperico sia superiore al placebo ed efficace quanto gli antidepressivi di sintesi (inibitori della ricaptazione delle monoamine: imipramina) nel trattamento della depressione lieve o moderata.

Come per gli antidepressivi di sintesi, l'effetto terapeutico non si manifesta prima di 10-14 giorni dall'inizio del trattamento.
Un altro studio realizzato in doppio cieco (su 240 persone) ha evidenziato un'eguale efficacia del'iperico e della fluoxetina (Prozac).
Non la stessa efficacia l'iperico mostra nelle forme più gravi di depressione.

Antiinfiammatoria

Gli estratti lipofilici d'Iperico sono stati usati per il trattamento topico di ferite superficiali, ustioni, cicatrici e dermatiti. Questi effetti antiinfiammatori sono dovuti, in parte, alla capacità inibitoria della quercetina [7] sui segnali di trasduzione pro-infiammatorie, in particolare sull'induzione della sintesi dell'ossido nitrico. L'iperforina gioca un ruolo importante in questo processo alterando la capacità delle cellule epidermiche nel stimolare l'attivazione delle cellule T e la proliferazione, fornendo una spiegazione razionale per il trattamento tradizionale delle lesioni cutanee infiammatorie con estratti di iperico. L'iperforina inibisce l'esplosione ossidativa delle cellule polimorfonucleate (PMNs). L'iperforina agisce anche come inibitore duale della 5-lipossigenasi 5-LO e della cicloossigenasi-1 COX-1, nelle cellule sane come pure nell'attività catalitica degli enzimi, suggerendo il potenaizle terapeutico nelle malattie infiammatorie e allergiche connesse con eicosanoidi.

D'altronde, l'iperforina induce l'espressione dell'interleukina 8 (IL-() nelle cellule epiteliali umane e negli epatociti. Questa induzione è dose e tempo dipendente e richiede la stimolazione della chinasi 1 e 2 regolata extracellularmente, portando all'attivazione del fattore di trascrizione AP-1. L'iperforina induce anche l'mRNA della molecola-1 di adesione intercellulare (ICAM-1). Sia Il-8 che ICAM-1 sono mediatori proinfiammatori,  in particolare IL-8 che stimola la produzione proteica nella fase acuta nel fegato e contribuisce all'infiammazione intestinale. L'iperforina e gli estratti dell'iperico che contengono l'iperforina perciò giocano attività sia anti- che proinfiamamtoria, dipendente dalla loro concentrazione e dal tipo cellulare. Perciò, i trattamenti con queste sostanze devono essere attentamente controllati.

Il flavonoide quercetina contribuisce alle proprietà antiinfiammatorie dell'iperico.

Azione sull'Apparato digerente

L'azione stimolante, riepitalizzante e antiinfiammatoria si attua anche sulla mucosa intestinale, in caso di gastriti e di ulcera gastrica.

Antitumorale

Vale la pena notare che l'iperforina promuove anche l'apoptosi di  varie cellule tumorali dei tumori solidi e delle neoplasie ematologiche, inclusa la leucemia linfocitica cronica B-cell. Inoltre, l' iperforina inibisce la capacità di migrazione e l'invasione delle differenti cellule tumorali, come pure esibisce effetti antiangiogenici [8]. L'iperico agisce sul metabolismo dei tumori cerebrali umani (prevenzione e terapia anticancro) ad opera dell'iperoside  quercetolo 3-galattoside. Un eteroside che si ritrova anche in betulla alba L e nel crataegus oxyacantha L[9].

L'ipericina è un forte fotosensibilizzante naturale ed una potenziale applicazione per la terapia antitumorale fotodinamica[10].

Coleretico

L'ipericina stimola anche la produzione di bile.

Epatoprotettrice

L'azione di protezione del fegato gli è conferita dall'ipericina.

Immunostimolante

Stimola il sistema immunitario

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'iperforina e dell'ipericina è stata studiata in dettaglio. In seguito alla somministrazione orale nell'uomo, sia l'iperforina che l'ipericina vengono assorbite lentamente: il picco plasmatico dell'iperforina viene raggiunto dopo 3-4 ore, mentre quello dell'ipericina dopo 6-7 ore; l'emivita dell'iperforina di 9-12 ore, quella dell'ipericina di 24-48 ore.

I livelli plasmatici dell'iperforina sono almeno 10 volte più elevati di quelli dell'ipericina in seguito a somministrazione orale di estratti di iperico.

La lenta eliminazione dell'ipericina può causare un suo accumulo nel plasma in seguito all' uso di estratto di iperico superiore alle due settimane; viceversa, l'iperforina non sembra accumularsi anche in seguito a ripeture somministrazioni.

Tossicità

L'iperico può interagire con i farmaci tradizionali per cui va soggetto a prescrizione medica. Infatti, si sono osservate delle importanti interazioni farmacologiche tra l'iperico e numerosi farmaci convenzionali (per esempio: amitriptilina, ciclosporina, contraccettivi orali, irinotecano, indinavir (antivirale anti-AIDS), fenprocumone/warfarina, digossina).

Secondo l’ EMEA, European Medicines Evaluation Agency, vi è rischio di interazioni tra preparazioni di Hypericum perforatum ed altri farmaci, probabilmente correlate all’induzione di alcuni isoenzimi del citocromo P450, che potrebbero provocare l' aumento del metabolismo e la riduzione della concentrazione plasmatica e degli effetti terapeutici di alcuni farmaci metabolizzati dal citocromo stesso, con conseguente possibile fallimento terapeutico. Inoltre, gli estratti d'iperico possono indurre la sintesi della glicoproteina P a livello intestinale (provocando una diminuzione dell'assorbimento dei farmaci). Ciò porta alla ridotta efficacia dei farmaci.

Sono stati descritti episodi di sindrome serotoninergica (variazione dello stato mentale, tremore, instabilità, irrequietezza) quando l'iperico veniva somministrato in associazione con inibitori della ricaptazione della 5-HT (paroxetina, sertralina e nefazodone).

Gli effetti collaterali dell'uso dell'iperico come antidepressivo sono lievi e transitori. Infatti, essi includono sintomi gastrointestinali, mal di testa, vertigini, stanchezza, affaticamento, secchezza delle fauci ed irrequietezza.

Un ulteriore vantaggio nell'utilizzo dell'iperico è che analizzando le varie fasi del sonno si è riscontrato un aumento del sonno profondo, nessun effetto sul sonno REM (che risulta soppresso dagli altri antidepressivi) e nessun effetto sedativo sulle ore di veglia.

Aumenta la fotosensibilità, sebbene raro questo effetto, si raccomanda di evitare di esporsi al sole durante la cura.

Sono stati segnalati casi di crisi ipertensive, di collasso durante l'anestesia, di episodi maniacali in seguito all'assunzione di iperico da parte di individui suscettibili.

Riduce l'effetto contraccettivo degli anticoncezionali ormonali.

Potenzia gli effetti degli antidepressivi chimici.

L'assunzione va sospesa almeno 4 giorni prima degli interventi chirurgici perché l'iperico ha un effetto anticoagulante.

Non si deve assumere in gravidanza e allattamento. Sebebne uno studio ha evidenziato la sicurezza dell'iperico durante l'allattamento, sia per la madre che per il neonato[11].

Preparazioni/Dose

La commissione E tedesca indica una dose giornaliera di 2-4 g di droga grezza oppure preparazioni contenenti 0.2-1 mg di ipericina totale (somma di ipericina e pseudoipericina).

Sono disponibili estratti idroalcolici (nei quli il rapporto di iperico:estratto va da 4:1 a 7:1) che possono contenere lo 0,1-0,3% di ipericina, il 2-4% di flavonoidi e fino al 6% di iperforina.

La somministrazione della tintura madre consiste nel mettere 50 gocce in un bicchiere d'acqua da 1 a 3 volte al giorno per un periodo di almeno 2 mesi.

Si usa un estratto alcolico standardizzato (LI160) ad ipericina (0,3%) alla dose di 900 mg (equivalenti a 2,7 mg di ipericina), suddivisa in tre dosi singole). Ma oggi in commercio si trovano i prodotti standardizzati ad iperforina, in quanto si pensa sia lui il principio attivo. Questi prodotti sono standardizzati al 2-6% di iperforina.

Si assume anche come integratore alimentare contenente la droga secca : 500-800 mg (sotto forma di capsule) al mattino.

Bibliografia

[1] Muller, WE., editor. St. John’s Wort and its active principles in depression and anxiety. Birkhauser Verlag; Basel, Switzerland: 2005

[2] Isacchi B, Bergonzi MC, Carnevalli F, van der Esch SA, Vincieri FF, Bilia AR. Analysisi and stability of the constituents of St John’s wort oils prepared with different methods. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2007; 45:756–761.

[3] Radusienè J, Judzentiene A, Bernotiene G. Essential oil composition and variability of Hypericum perforatum L. growing in Lithuania. Biochemical Systematics and Ecology. 2005; 33:113–124.

[4] Sara Crocket - Essential Oil and Volatile Components of the Genus Hypericum (Hypericaceae) 2010

[5] Miraldi E, Biagi M, Giachetti D. Chemical constituebts and effects of topical application of Oleum Hyperici on skin sensitivity to simulated sun exposure. Natural Product Communications. 2006; 1:209–213.

[6] Schempp e coll. (2003) Phytomedicine 10 (Suppl.): 31-37
[7] Tedeschi E, Menegazzi M, Margotto D, Suzuki H, Forstermann U, Kleinert U. Anti-infiammatory actions of St Hohn's wort: inhibition of human inducible nitric-oxide synthase expression by down-regulating signal transducer and activator of transcription-1-alpha (Stat-1 alpha) activation. J. Pharmacvol Exp Ther 2003; 307: 254-261.

[8] Quiney - Hyperforin, a new lead compound against the progression of cancer and leukemia? Leukemia (2006) 20, 1519–1525.

[9] Carlotta Satta - Piante officinali spontanee di Sardegna. Zonza Editore - Iperico pag. 154

[10] Agostinis P, Vantieghem A, Merlevede W, deWitte PA. Hypericin in cancer treatment: more light on the way. Int J Biochem Cell Biol 2002; 34: 221–241

[11] Lee e coll (2003) J. Clin Psychiatry 64:966-968.